ジフォルタ®の臨床成績

海外第Ⅱ相臨床試験(PROPEL試験:PDX-008試験)

国内第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験(PDX-JP1試験)1)

1)社内資料:日本人再発・難治性末梢性T細胞リンパ腫患者を対象としたPDXの第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験, PDX-JP1試験(承認時評価資料)

日本人再発又は難治性のPTCL患者を対象としたジフォルタ®の第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験

〔第Ⅰ相部分〕

試験デザイン

非盲検、単群、非無作為化、多施設共同

目的

日本人再発又は難治性のPTCL患者を対象とし、葉酸及びビタミンB12併用下でジフォルタ®を投与した際の安全性及び忍容性を確認し、推奨用法・用量を決定した。また、薬物動態についても検討した。

対象

日本人再発又は難治性のPTCL患者 3例
 [計画時] 3~12例(各コホート3~6例)
 [解析時] 安全性解析対象 3例、有効性解析対象 3例

用法・用量

葉酸及びビタミンB12併用下で、ジフォルタ®を週1回、6週連続静脈内投与した後、1週休薬した(6/7週投与)。
検討用量は30 mg/m2又は20 mg/m2の2段階(各コホートとも6/7週投与)とし、推奨用法・用量が30 mg/m2、6/7週となった場合、第Ⅱ相部分に移行した。

  • コホート1:プララトレキサートとして1回あたり30 mg/m2(体表面積)
  • コホート2:プララトレキサートとして1回あたり20 mg/m2(体表面積)
投与期間

用量制限毒性(DLT)評価期間はジフォルタ®投与開始から7週間とした。DLTはDLT評価期間中に発現し、ジフォルタ®との因果関係が否定できないと判断された有害事象のうち、以下の規定に該当するものとした。
DLTが発現した場合は患者へのジフォルタ®投与を中止し、安全性フォローアップ期間へと移行した。

  • Grade 3/4の非血液毒性(悪心、嘔吐、下痢を除く)
  • 7日間以上継続するGrade 3の悪心、嘔吐、下痢。Grade 4の悪心、嘔吐、下痢
  • Grade 3以上の発熱性好中球減少症、又は7日間以上継続するGrade 4の好中球数減少
  • 7日間以上継続するGrade 4の血小板数減少(血小板輸血を実施した場合も含む)
  • ジフォルタ®の投与中断が3回以上必要な有害事象

患者から自由意志による文書同意が得られた場合は、DLT評価期間完了後もジフォルタ®の投与を継続できることとした。

評価項目

安全性、忍容性及び薬物動態

【用法・用量】通常、成人には、プララトレキサートとして、1日1回30 mg/m2(体表面積)を3~5分間かけて、週1回、静脈内投与する。これを6週連続で行い、7週目は休薬する。これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

〔第Ⅱ相部分〕

試験デザイン

非盲検、単群、非無作為化、多施設共同

目的

第Ⅰ相部分で決定された推奨用法・用量における有効性、安全性及び薬物動態を検討した。

対象

日本人再発又は難治性のPTCL患者 22例
 [計画時] 20例
 [解析時] 安全性解析対象 22例、有効性解析対象 20例

用法・用量

葉酸及びビタミンB12併用下で、ジフォルタ®30 mg/m2を週1回、6週連続静脈内投与した後、1週休薬した。
7週を1サイクルとし、投与を繰り返した。

投与期間

投与開始から以下の投与中止基準に該当するまでとした。

  • 病勢進行(PD)が認められた場合
  • T細胞リンパ腫に対する新たな治療を開始する場合
  • DLTが発現した場合
  • 最低用量(20 mg/m2)において忍容不能な有害事象が発現した場合
  • ジフォルタ®との因果関係が否定できないと判断された有害事象により、3 Visit連続してジフォルタ®の投与を中断した場合(同一の有害事象とは限らない)
  • 併用禁止の薬剤を使用又は非薬物療法を実施した場合
  • 患者が妊娠した場合
  • 患者が同意を撤回した場合
  • 治験責任/分担医師が患者の治験継続が不適切と判断した場合
評価項目

[主要評価項目]
第Ⅱ相部分の画像評価委員会のCT画像評価に基づく客観的奏効割合(ORR)

[副次評価項目]
奏効期間(DoR)、奏効到達期間(TTR)、無増悪生存期間(PFS)、全生存期間(OS)、標的病変の最大縮小率、標的病変の縮小率の推移

[その他の評価項目]
安全性、薬物動態など

解析計画

ORRは、有効性解析対象全例のうち最良総合効果が、CR、CRu又はPRと評価された患者の割合とし、本剤の真のORRが閾値奏効割合(10%)以下であるか否かを二項検定で検討した(有意水準片側10%)。
また、スクリーニング時の背景因子(年齢、性別、先行治療歴レジメン数など)別に、第Ⅰ相部分と第Ⅱ相部分を合計したORRの層別解析を実施した。

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